新加坡國立大學陳小元/張靜靜教授團隊在國際頂級雜志Nature Reviews Bioengineering《自然綜述：生物工程》在線發(fā)表述評文章“Clinical translation of radiotheranostics for precision oncology”,DOIhttps://doi.org/10.1038/s44222-023-00106-9，全面討論了放射性核素診療一體化在精準腫瘤醫(yī)療中與日俱升的重要地位，以及核素藥物全球市場拓展。文章中特別詳細介紹了藍納成公司研發(fā)的創(chuàng)新核藥177Lu-LNC1004在臨床轉(zhuǎn)化的重要突破。

聚焦放射性核素診療一體化

放射性核素診療一體化是一種革命性的癌癥診療方法，通過將診斷和治療性放射性核素連接至靶向腫瘤的配體，實現(xiàn)從診斷到治療的無縫切換， 相較于傳統(tǒng)放化療具有特異性高，毒性低的特點，依據(jù)腫瘤特異化的靶點表達，可為病人制定個體化的診療方案。

文章深入淺出地介紹了新的放射性核素、靶點和示蹤劑在臨床上的研究和應用。新型放射性核素的開發(fā)是核素診療的基礎(chǔ)，國內(nèi)外研發(fā)的重心正在從發(fā)射β進展到發(fā)射α的同位素，例如在177Lu的基礎(chǔ)上探索225Ac的應用。α核素的優(yōu)勢在于，在向癌細胞釋放更高能量和DNA損傷的同時，對正常組織有更好的保護。在此基礎(chǔ)上，其他α核素如211At, 213Bi, 149Tb和212Pb正在進行臨床前和臨床轉(zhuǎn)化研究。同時，有了新型核素的加入，“核素診療對”也將從現(xiàn)有的68Ga/177Lu“黃金組合”逐步擴增到如152Tb (PET)或155Tb (SPECT)與161Tb或149Tb，64Cu (PET)/67Cu 和203Pb (PET)/212Pb 。此外，除了當下被廣泛研究和臨床應用的靶點如靶向前列腺癌的前列腺特異性膜抗原（PSMA）、針對神經(jīng)性內(nèi)分泌瘤的生長抑素受體（SSTR），文中也展望了泛腫瘤表達的蛋白酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）等有前景的靶點，有望推進這一領(lǐng)域的發(fā)展。同時介紹了合成化學方面的進展推動了放射性核素診療一體化的進步，從小分子到抗體，從線性結(jié)構(gòu)到環(huán)狀或多聚結(jié)構(gòu)的實現(xiàn)，點擊化學反應和下一代合成方法的介紹，進一步促進了新的設(shè)計策略。

核藥為全球熱點研究領(lǐng)域

文章強調(diào)了全球放射核素藥物市場當下正是發(fā)展的黃金期，全球范圍內(nèi)已有抗癌放射性藥物獲得批準并進入市場，并在臨床上取得突破性成果。放射性核素診療一體化在歐洲和北美地區(qū)蓬勃發(fā)展，亞太地區(qū)也在迅速趕上。在這個背景下，陳小元團隊與東誠藥業(yè)集團聯(lián)合創(chuàng)辦了藍納成子公司，旨在推動創(chuàng)新藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。藍納成自2021年初成立以來，已經(jīng)鋪設(shè)了比較完備的核素診療管線，其中成纖維細胞活化蛋白（FAP）相關(guān)的產(chǎn)品尤為亮眼，走在世界前列。

177Lu-LNC1004是一種具有專利保護的白蛋白結(jié)合伊文思藍修飾的靶向FAP放射性藥物，與小分子FAP抑制劑（FAPI）類似物相比，它顯示出更好的腫瘤滯留時間和腫瘤吸收劑量，有利于核素FAP靶向治療。

新型藥物審批經(jīng)驗分享

177Lu-LNC1004已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準（IND 158831）并擬在新加坡國立大學醫(yī)院開展I期臨床試驗，同時向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）遞交了Pre-IND溝通交流申請，已得到了全面反饋意見。在新藥177Lu-LNC1004的臨床轉(zhuǎn)化過程中，我們克服了許多挑戰(zhàn)，如解決可能的輻射分解問題，篩選合適的患者及療效檢測等。在與審評機構(gòu)多次磋商后，就成像生物標志物、輻射劑量測定、劑量探索方案等達成了一致意見。我們正在積極推進研究者發(fā)起試驗（IITs），針對審評機構(gòu)提出的問題正在進一步研究，為下一步的II期臨床試驗做準備。

文末，作者展望了創(chuàng)新藥物177Lu-LNC1004在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出的強大的潛力，并希望在與全球合作伙伴和研究團隊的共同交流中能進一步發(fā)揮放射性藥物的潛力和推進放射性核素診療一體化，讓未來的癌癥管理更有針對性，更有效，為患者制定更個性化和更精準的診療方案，最終使全球更多的患者受益。 

通訊作者介紹

Prof. Xiaoyuan Chen

陳小元教授于1993年和1996年分別獲得南京大學化學學士和碩士學位，隨后1999年獲得美國愛達荷大學博士學位。經(jīng)過Syracuse大學和Washington大學圣路易分校博士后訓練，于2002年進入南加州大學放射學系任助理教授，2004年轉(zhuǎn)入斯坦福大學，2008年升為副教授。2009年陳博士加入美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生物醫(yī)學影像及醫(yī)學工程所(NIBIB)任資深研究員，分子影像及納米醫(yī)學實驗室主任。最近入職新加坡國立大學醫(yī)學院和工程學院任Nasrat Muzayyin終身講席教授。2012年獲NIBIB Mentor Award, 2014年獲 NIH Director’s Award, 2016年獲 ACS Bioconjugate Chemistry Lecturer Award， 2017年當選AIMBE Fellow, 2019年獲得SNMMI Michael J. Welch Award，2020年當選SNMMI Fellow，2023年入選先進材料（Advanced Materials）雜志名人堂，獲得JNB Trailblazer Award。陳教授的科研方向主要涉及體外診斷，體內(nèi)成像，基因/藥物的納米載體，以及診療一體化。陳教授已發(fā)表1000多篇SCI論文（H影響因子187，引用率近13萬次）。陳教授是Acc Chem Res, ACS Nano等多家雜志的編委，Theranostics雜志的創(chuàng)刊主編（影響因子12.4），中美核醫(yī)學及分子影像學會(CASNMMI)，中美納米醫(yī)學及納米生物技術(shù)學會（CASNN），以及美國核醫(yī)學及分子影像學會(SNMMI) Radiopharmaceutical Science Council (RPSC)前任主委。陳教授是藍納成聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學官。

Prof. Jingjing Zhang

張靜靜教授于2010年獲得華中科技大學同濟醫(yī)學院醫(yī)學學士和德語學士學位，2015年獲得中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學博士學位。2014-2015年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生物醫(yī)學成像和生物工程所(NIBIB)分子影像與納米醫(yī)學實驗室訪問學者，2015-2017年中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科醫(yī)師，2018-2020年德國Bad Berka分子影像和分子核素治療中心進行博士后訓練。2021年入職新加坡國立大學(NUS)醫(yī)學院任放射系助理教授(Tenure Track) 、博士生導師，并兼任新加坡國立大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心臨床影像研究中心、新加坡國立大學納米醫(yī)學中心納米醫(yī)學轉(zhuǎn)化研究項目助理教授，德國國際精準腫瘤學中心（ICPO）科研部門負責人(Dean of Research)、德國ICPO基金科學委員會委員。張教授的科研方向主要涉及放射核素診療一體化、分子影像及分子靶向治療探針開發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化、放射藥物精準腫瘤學研究。在JNM、Accounts of Chemical Research、Nature Reviews Bioengineering、Theranostics、Bioengineering & Translational Medicine、EJNMMI 等相關(guān)專業(yè)期刊發(fā)表SCI論文60余篇（其中在核醫(yī)學專業(yè)頂刊 JNM發(fā)表論文20余篇）。主持新加坡NMRC、 MOE等多項國家級基金項目。 擔任美國臨床核醫(yī)學（Clinical Nuclear Medicine）雜志編委（IF=10.6）。獲得德國NET杰出研究者稱號，美國SNMMI核醫(yī)學會全球有影響力2019 TOP 30，美國SNMMI核醫(yī)學會多項獎項等。張教授是藍納成首席醫(yī)學官。

Tianzhi Zhao （趙天智）

新加坡國立大學博士研究生（2021年獲得新加坡國立大學 National University of Singapore BSc degree），導師：張靜靜教授

Vivianne Jakobsson

新加坡國立大學博士研究生（2021年獲得瑞典卡羅林斯卡學院 Karolinska Institutet Lak?arexamen (Medicine) degree），導師：張靜靜教授