新加坡國立大學(xué)陳小元/張靜靜教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級雜志Nature Reviews Bioengineering《自然綜述：生物工程》在線發(fā)表述評文章“Clinical translation of radiotheranostics for precision oncology”,DOIhttps://doi.org/10.1038/s44222-023-00106-9，全面討論了放射性核素診療一體化在精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療中與日俱升的重要地位，以及核素藥物全球市場拓展。文章中特別詳細(xì)介紹了藍(lán)納成公司研發(fā)的創(chuàng)新核藥177Lu-LNC1004在臨床轉(zhuǎn)化的重要突破。

聚焦放射性核素診療一體化

放射性核素診療一體化是一種革命性的癌癥診療方法，通過將診斷和治療性放射性核素連接至靶向腫瘤的配體，實(shí)現(xiàn)從診斷到治療的無縫切換， 相較于傳統(tǒng)放化療具有特異性高，毒性低的特點(diǎn)，依據(jù)腫瘤特異化的靶點(diǎn)表達(dá)，可為病人制定個體化的診療方案。

文章深入淺出地介紹了新的放射性核素、靶點(diǎn)和示蹤劑在臨床上的研究和應(yīng)用。新型放射性核素的開發(fā)是核素診療的基礎(chǔ)，國內(nèi)外研發(fā)的重心正在從發(fā)射β進(jìn)展到發(fā)射α的同位素，例如在177Lu的基礎(chǔ)上探索225Ac的應(yīng)用。α核素的優(yōu)勢在于，在向癌細(xì)胞釋放更高能量和DNA損傷的同時，對正常組織有更好的保護(hù)。在此基礎(chǔ)上，其他α核素如211At, 213Bi, 149Tb和212Pb正在進(jìn)行臨床前和臨床轉(zhuǎn)化研究。同時，有了新型核素的加入，“核素診療對”也將從現(xiàn)有的68Ga/177Lu“黃金組合”逐步擴(kuò)增到如152Tb (PET)或155Tb (SPECT)與161Tb或149Tb，64Cu (PET)/67Cu 和203Pb (PET)/212Pb 。此外，除了當(dāng)下被廣泛研究和臨床應(yīng)用的靶點(diǎn)如靶向前列腺癌的前列腺特異性膜抗原（PSMA）、針對神經(jīng)性內(nèi)分泌瘤的生長抑素受體（SSTR），文中也展望了泛腫瘤表達(dá)的蛋白酶成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）等有前景的靶點(diǎn)，有望推進(jìn)這一領(lǐng)域的發(fā)展。同時介紹了合成化學(xué)方面的進(jìn)展推動了放射性核素診療一體化的進(jìn)步，從小分子到抗體，從線性結(jié)構(gòu)到環(huán)狀或多聚結(jié)構(gòu)的實(shí)現(xiàn)，點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)和下一代合成方法的介紹，進(jìn)一步促進(jìn)了新的設(shè)計(jì)策略。

核藥為全球熱點(diǎn)研究領(lǐng)域

文章強(qiáng)調(diào)了全球放射核素藥物市場當(dāng)下正是發(fā)展的黃金期，全球范圍內(nèi)已有抗癌放射性藥物獲得批準(zhǔn)并進(jìn)入市場，并在臨床上取得突破性成果。放射性核素診療一體化在歐洲和北美地區(qū)蓬勃發(fā)展，亞太地區(qū)也在迅速趕上。在這個背景下，陳小元團(tuán)隊(duì)與東誠藥業(yè)集團(tuán)聯(lián)合創(chuàng)辦了藍(lán)納成子公司，旨在推動創(chuàng)新藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。藍(lán)納成自2021年初成立以來，已經(jīng)鋪設(shè)了比較完備的核素診療管線，其中成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）相關(guān)的產(chǎn)品尤為亮眼，走在世界前列。

177Lu-LNC1004是一種具有專利保護(hù)的白蛋白結(jié)合伊文思藍(lán)修飾的靶向FAP放射性藥物，與小分子FAP抑制劑（FAPI）類似物相比，它顯示出更好的腫瘤滯留時間和腫瘤吸收劑量，有利于核素FAP靶向治療。

新型藥物審批經(jīng)驗(yàn)分享

177Lu-LNC1004已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)（IND 158831）并擬在新加坡國立大學(xué)醫(yī)院開展I期臨床試驗(yàn)，同時向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）遞交了Pre-IND溝通交流申請，已得到了全面反饋意見。在新藥177Lu-LNC1004的臨床轉(zhuǎn)化過程中，我們克服了許多挑戰(zhàn)，如解決可能的輻射分解問題，篩選合適的患者及療效檢測等。在與審評機(jī)構(gòu)多次磋商后，就成像生物標(biāo)志物、輻射劑量測定、劑量探索方案等達(dá)成了一致意見。我們正在積極推進(jìn)研究者發(fā)起試驗(yàn)（IITs），針對審評機(jī)構(gòu)提出的問題正在進(jìn)一步研究，為下一步的II期臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。

文末，作者展望了創(chuàng)新藥物177Lu-LNC1004在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出的強(qiáng)大的潛力，并希望在與全球合作伙伴和研究團(tuán)隊(duì)的共同交流中能進(jìn)一步發(fā)揮放射性藥物的潛力和推進(jìn)放射性核素診療一體化，讓未來的癌癥管理更有針對性，更有效，為患者制定更個性化和更精準(zhǔn)的診療方案，最終使全球更多的患者受益。 

通訊作者介紹

Prof. Xiaoyuan Chen

陳小元教授于1993年和1996年分別獲得南京大學(xué)化學(xué)學(xué)士和碩士學(xué)位，隨后1999年獲得美國愛達(dá)荷大學(xué)博士學(xué)位。經(jīng)過Syracuse大學(xué)和Washington大學(xué)圣路易分校博士后訓(xùn)練，于2002年進(jìn)入南加州大學(xué)放射學(xué)系任助理教授，2004年轉(zhuǎn)入斯坦福大學(xué)，2008年升為副教授。2009年陳博士加入美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生物醫(yī)學(xué)影像及醫(yī)學(xué)工程所(NIBIB)任資深研究員，分子影像及納米醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任。最近入職新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院和工程學(xué)院任Nasrat Muzayyin終身講席教授。2012年獲NIBIB Mentor Award, 2014年獲 NIH Director’s Award, 2016年獲 ACS Bioconjugate Chemistry Lecturer Award， 2017年當(dāng)選AIMBE Fellow, 2019年獲得SNMMI Michael J. Welch Award，2020年當(dāng)選SNMMI Fellow，2023年入選先進(jìn)材料（Advanced Materials）雜志名人堂，獲得JNB Trailblazer Award。陳教授的科研方向主要涉及體外診斷，體內(nèi)成像，基因/藥物的納米載體，以及診療一體化。陳教授已發(fā)表1000多篇SCI論文（H影響因子187，引用率近13萬次）。陳教授是Acc Chem Res, ACS Nano等多家雜志的編委，Theranostics雜志的創(chuàng)刊主編（影響因子12.4），中美核醫(yī)學(xué)及分子影像學(xué)會(CASNMMI)，中美納米醫(yī)學(xué)及納米生物技術(shù)學(xué)會（CASNN），以及美國核醫(yī)學(xué)及分子影像學(xué)會(SNMMI) Radiopharmaceutical Science Council (RPSC)前任主委。陳教授是藍(lán)納成聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官。

Prof. Jingjing Zhang

張靜靜教授于2010年獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)學(xué)士和德語學(xué)士學(xué)位，2015年獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2014-2015年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)生物醫(yī)學(xué)成像和生物工程所(NIBIB)分子影像與納米醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室訪問學(xué)者，2015-2017年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師，2018-2020年德國Bad Berka分子影像和分子核素治療中心進(jìn)行博士后訓(xùn)練。2021年入職新加坡國立大學(xué)(NUS)醫(yī)學(xué)院任放射系助理教授(Tenure Track) 、博士生導(dǎo)師，并兼任新加坡國立大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心臨床影像研究中心、新加坡國立大學(xué)納米醫(yī)學(xué)中心納米醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目助理教授，德國國際精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中心（ICPO）科研部門負(fù)責(zé)人(Dean of Research)、德國ICPO基金科學(xué)委員會委員。張教授的科研方向主要涉及放射核素診療一體化、分子影像及分子靶向治療探針開發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化、放射藥物精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究。在JNM、Accounts of Chemical Research、Nature Reviews Bioengineering、Theranostics、Bioengineering & Translational Medicine、EJNMMI 等相關(guān)專業(yè)期刊發(fā)表SCI論文60余篇（其中在核醫(yī)學(xué)專業(yè)頂刊 JNM發(fā)表論文20余篇）。主持新加坡NMRC、 MOE等多項(xiàng)國家級基金項(xiàng)目。 擔(dān)任美國臨床核醫(yī)學(xué)（Clinical Nuclear Medicine）雜志編委（IF=10.6）。獲得德國NET杰出研究者稱號，美國SNMMI核醫(yī)學(xué)會全球有影響力2019 TOP 30，美國SNMMI核醫(yī)學(xué)會多項(xiàng)獎項(xiàng)等。張教授是藍(lán)納成首席醫(yī)學(xué)官。

Tianzhi Zhao （趙天智）

新加坡國立大學(xué)博士研究生（2021年獲得新加坡國立大學(xué) National University of Singapore BSc degree），導(dǎo)師：張靜靜教授

Vivianne Jakobsson

新加坡國立大學(xué)博士研究生（2021年獲得瑞典卡羅林斯卡學(xué)院 Karolinska Institutet Lak?arexamen (Medicine) degree），導(dǎo)師：張靜靜教授